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化学所在不对称仿生伯胺催化领域取得一系列新进展,化学所在仿生伯胺催化高效构建手性季碳中心方面获系列进展【美高梅mgm02233.com】

2019年7月14日 - 美高梅mgm02233.com
化学所在不对称仿生伯胺催化领域取得一系列新进展,化学所在仿生伯胺催化高效构建手性季碳中心方面获系列进展【美高梅mgm02233.com】

手性季碳中心广泛存在于药物、天然产物等生物活性化合物中,
在生物医学、药学领域具有重要地位,其合成一直是不对称催化领域的研究热点和难点,具有极大挑战性。最近,中国科学院化学研究所分子识别与功能重点实验室罗三中课题组研究人员依托仿生催化理念,开发了系列伯胺催化的高效不对称反应,实现了多种手性季碳中心的构筑。为手性医药中间体、生物活性分子的便捷合成提供了新的策略。

手性季碳中心广泛存在于药物、天然产物等生物活性化合物中,
在生物医学、药学领域具有重要地位,其合成一直是不对称催化领域的研究热点和难点,具有极大挑战性。最近,化学所分子识别与功能重点实验室研究人员依托仿生催化理念,开发了系列伯胺催化的高效不对称反应,实现了多种手性季碳中心的构筑。为手性医药中间体、生物活性分子的便捷合成提供了新的策略。

在科技部、国家自然科学基金委和中科院的支持下,化学所分子识别与功能院重点实验室有机催化课题组长期致力于开发新型不对称仿生伯胺催化体系。最近,他们通过“伯胺-叔胺”双功能协同催化剂成功克服了不对称烯胺质子化这一极具挑战性的科学难题,取得了极好的催化活性和立体选择性,相关研究成果发表在《德国应用化学》(Angew.
Chem. Int. Ed.
, 2011, 50, 11451-11455
)上。

手性是指物体与其镜像不能重合的一种现象,其广泛存在于自然界中,大至天体物理,小至有机分子均存在手性现象。对于有机化合物来说,当饱和碳原子上四个基团均不相同时,它就具有手性。当碳上四个基团均不相同且均不为氢时,该碳原子则称为手性季碳原子。人工合成手性季碳中心是一件非常具有挑战性的工作,然而生物体内酶催化合成手性季碳中心却较为容易,这得益于酶催化中高效的底物活化方式、合适的反应空腔和酶催化中多重弱相互作用的协同作用。受酶催化机制的启发,研究人员开发了仿酶的手性伯叔二胺催化剂,并系统研究了其催化合成手性季碳中心的潜力。研究发现,对于α位含有取代基的β-酮酯或1,3-二酮类化合物,手性伯叔二胺可以通过形成烯胺中间体实现其高效活化。进而可以发生系列亲核反应构建季碳中心。例如,在与金属铜的协同作用下,手性伯叔二胺催化剂可以催化α-取代β-酮酯类化合物的不对称氧化胺化反应,构筑含氮原子的手性季碳中心,该类化合物可以通过简单转化得到重要的医药中间体季碳氨基酸。该工作被《德国应用化学》选为VIP文章(Angew.
Chem. Int. Ed.,
2014, 53,
4149-4153),并被同行撰文评述为“绿色胺化反应”,是“强有力的手性合成策略”(ChemCatChem,
2014, 6, 1863)。

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经由烯胺机理的伯胺催化机制是自然界中酶催化的一种重要催化模式,也是近年来仿生催化研究中的热点。在过去的几年中,该课题组设计开发了一类新型的“伯胺-叔胺”双功能协同催化剂,并成功的应用于一系列底物的不对称aldol反应研究中,实现了对六类aldolase酶的高效模拟。研究表明,该类催化剂不仅适用于各种酮类和醛类底物(诸如链状酮,环酮,羟基丙酮,二羟基丙酮,丙酮酸衍生物,乙酰乙酸乙酯衍生物,乙醛等)的不对称直接aldol反应,同时也可以实现消旋aldol产物的不对称retro-aldol以及transfer-aldol反应,相关工作先后发表在《美国化学会志》、《欧洲化学》、《有机化学快报》等国际知名刊物上(J.
Am. Chem. Soc.
2007, 129, 3074-3075; Org. Lett. 2008, 10,
653-656; Org. Lett. 2008, 10, 1775-1778; J. Org. Chem.
2009, 74, 1747-1750; J. Org .Chem. 2009, 74, 9521-9523;
Chem. Eur. J. 2010, 16, 4457-4461; J. Org. Chem. 2010,
75, 4501–4507; Eur. J. Org. Chem. 2011,3347–3352.)。

当手性伯叔二胺与光敏催化剂协同作用时,则可以实现该类化合物的不对称自由基烷基化反应,从而可以构筑极具挑战性的手性全碳取代季碳中心。值得注意的是,当底物采用α-取代-β-酮酰胺时,在该条件下可以一步构筑含两个季碳中心的螺环化合物,该类物质同样具有诱人的药物活性。该工作被JACS选为封面文章进行报道
(J. Am. Chem. Soc., 2014, 136, 14642-14645),并被JACS
spotlight
点评为“简单且强力的不对称烷基化手段,在解决药物和天然产物化学所面临的挑战问题方面极具潜力”(JACS
spotlight,
2014, 136, 14627)。

图1 基于仿生理念的伯胺催化剂用于手性季碳构筑

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当手性伯叔二胺与过渡金属钯催化协同作用时,α-取代-β-酮酯类化合物可以与烯丙醇类化合物发生不对称烯丙基化反应,可得到含不饱和双键的全碳取代链状手性季碳中心,进一步丰富了该类化合物的转化潜力和应用前景(图4,
Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 12645-12648)。

手性是指物体与其镜像不能重合的一种现象,其广泛存在于自然界中,大至天体物理,小至有机分子均存在手性现象。对于有机化合物来说,当饱和碳原子上四个基团均不相同时,它就具有手性。当碳上四个基团均不相同且均不为氢时,该碳原子则称为手性季碳原子。人工合成手性季碳中心是一件非常具有挑战性的工作,然而生物体内酶催化合成手性季碳中心却较为容易,这得益于酶催化中高效的底物活化方式、合适的反应空腔和酶催化中多重弱相互作用的协同作用。受酶催化机制的启发,研究人员开发了仿酶的手性伯叔二胺催化剂,并系统研究了其催化合成手性季碳中心的潜力。研究发现,对于α位含有取代基的β-酮酯或1,3-二酮类化合物,手性伯叔二胺可以通过形成烯胺中间体实现其高效活化。进而可以发生系列亲核反应构建季碳中心。例如,在与金属铜的协同作用下,手性伯叔二胺催化剂可以催化α-取代β-酮酯类化合物的不对称氧化胺化反应,构筑含氮原子的手性季碳中心,该类化合物可以通过简单转化得到重要的医药中间体季碳氨基酸。该工作被德国应用化学选为VIP文章(Angew.
Chem. Int. Ed.,
2014, 53,
4149-4153),并被同行撰文评述为“绿色胺化反应”,是“强有力的手性合成策略”(ChemCatChem,
2014*, 6,* 1863)。

图1 “伯胺-叔胺”拟酶催化

此外,通过手性伯叔二胺催化还可以直接构筑α-位含氮、氧等原子的手性季碳中心,通过Robinson环合反应,还可以直接构筑六元环或六元并环类手性季碳化合物,这些手性物质在药物合成中均具有重要应用价值。同时,该课题组还进一步发展了氧化还原调控的手性伯叔二胺催化剂,同样取得了较好的催化活性(Angew.
Chem. Int. Ed.,
2015, 54,
5210-5213.)。鉴于该类仿生伯胺催化剂在构筑手性季碳中心方面优异的催化性能和广泛的应用前景,Rodriguez等人专文评述了该系列报道(ChemCatChem
2015, 7,
1263),认为“该催化策略为构筑手性季碳中心提供了高效和高立体选择性的新途径,并开启了不对称催化领域具有重要影响的新机遇”。近期,该课题组还受Acc.
Chem. Res.
编委邀请撰写了仿生伯胺催化的相关综述(Acc. Chem. Res.,
2015, 48, 986-997),系统总结了该方面的研究进展。

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进一步研究发现,将伯胺催化剂与环糊精类超分子主体共价连接,可以实现水相的超分子伯胺催化,并表现出明显的酶动力学行为。该体系有效嫁接了小分子催化与酶催化,是第一例在拟酶条件下的不对称超分子催化体系(J.
Am. Chem. Soc. 2010, 132,
7216–7228),详细的催化机制研究为设计发展新一代仿生伯胺催化体系奠定了基础。此外,通过共价或非共价型负载策略还可以很好的改善仿生伯胺催化剂的实用性,实现催化剂的高效回收利用(Chem.
Eur. J.
2008, 14, 1273-1281; Chem. Commun. 2008, 5719-5721;
Eur. J. Org. Chem. 2009, 132-140; Eur. J. Org. Chem. 2009,
4486-4493; Chem. Commun., 2011, 47, 12325-12327)。

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图2 仿生伯胺催化不对称氧化胺化反应构筑含氮手性季碳中心

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图1 基于仿生理念的伯胺催化剂用于手性季碳构筑

当手性伯叔二胺与光敏催化剂协同作用时,则可以实现该类化合物的不对称自由基烷基化反应,从而可以构筑极具挑战性的手性全碳取代季碳中心。值得注意的是,当底物采用α-取代-β-酮酰胺时,在该条件下可以一步构筑含两个季碳中心的螺环化合物,该类物质同样具有诱人的药物活性。该工作被JACS选为封面文章进行报道
(J. Am. Chem. Soc., 2014, 136, 14642-14645),并被JACS
spotlight点评为“简单且强力的不对称烷基化手段,在解决药物和天然产物化学所面临的挑战问题方面极具潜力”
JACS spotlight, 2014*, 136,* 14627)。

图2 超分子及负载型伯胺催化剂

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不对称质子化是手性合成羰基化合物最直接、最原子经济性途径,是不对称催化研究领域内挑战性研究课题;而以烯胺为中间体的不对称质子化是该领域内梦寐以求而又悬而未决的难题。在前期工作基础上,该课题组进一步将仿生伯胺催化体系拓展到基于亚胺-烯胺机理的不对称傅克-质子化反应中。有别于此前的其它报道,该反应以α-取代丙烯醛类底物为亲电体,在C-C键形成步不产生手性,而是在烯胺中间体的质子化过程中生成手性中心。研究发现,仿生伯胺类催化体系能够有效地控制烯胺中间体质子化过程的空间取向,实现了对自然界中最小亲电试剂的有效立体控制。机理研究表明,该反应中真正的质子源是体系中原位生成或外加的水分子。在质子化过渡态中,水分子与吲哚4位碳之间的OH…π弱相互作用对反应的选择性起着重要影响(Angew.
Chem. Int. Ed.,
2011, 50, 11451-11455)。

图2 仿生伯胺催化不对称氧化胺化反应构筑含氮手性季碳中心

图3 仿生伯胺/光敏协同催化构筑手性全碳季碳中心

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当手性伯叔二胺与过渡金属钯催化协同作用时,α-取代-β-酮酯类化合物可以与烯丙醇类化合物发生不对称烯丙基化反应,可得到含不饱和双键的全碳取代链状手性季碳中心,进一步丰富了该类化合物的转化潜力和应用前景(图4,
Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 12645-12648)。

图3 “伯胺-叔胺”双功能催化剂催化的不对称质子化反应

图3 仿生伯胺/光敏协同催化构筑手性全碳季碳中心

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分子识别与功能院重点实验室

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图4 仿生伯胺/钯协同催化的不对称烯丙基化反应

2012年1月4日

图4 仿生伯胺/钯协同催化的不对称烯丙基化反应

此外,通过手性伯叔二胺催化还可以直接构筑α-位含氮、氧等原子的手性季碳中心,通过Robinson环合反应,还可以直接构筑六元环或六元并环类手性季碳化合物,这些手性物质在药物合成中均具有重要应用价值。同时,
该课题组还进一步发展了氧化还原调控的手性伯叔二胺催化剂,同样取得了较好的催化活性(Angew.
Chem. Int. Ed.,
2015, 54,
5210-5213.)。鉴于该类仿生伯胺催化剂在构筑手性季碳中心方面优异的催化性能和广泛的应用前景,Rodriguez等人专文评述了该系列报道(ChemCatChem
2015, 7,
1263),认为“该催化策略为构筑手性季碳中心提供了高效和高立体选择性的新途径,并开启了不对称催化领域具有重要影响的新机遇”。近期,该课题组还受Acc.
Chem. Res.编委邀请撰写了仿生伯胺催化的相关综述(Acc. Chem. Res.,
2015, 48, 986-997.),系统总结了该方面的研究进展。

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图5 烯胺催化极限:α-取代酮不对称转化

图5 烯胺催化极限:α-取代酮不对称转化

分子识别与功能重点实验室

2015年12月21日

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