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美公布脑癌细胞长寿关键秘密,近日基因疗法研讨进展一览

2019年5月5日 - 美高梅mgm02233.com
美公布脑癌细胞长寿关键秘密,近日基因疗法研讨进展一览

不是我军不给力 无奈癌症太狡猾

人类这一百年来新的医学技术可谓层出不穷,征服了那么多一度收割无数人命的疾病,却为何至今还不能动得了癌症分毫呢?

其实原因很简单,癌症并不是一种疾病。许多人可能都听说过,癌症源于一些基因突变,但是更确切地说,癌症是细胞层面上的进化。总有那么一些基因突变,会让细胞突破身体的监管,开始肆意分裂,留下大量的后代,而这些后代又会在原来的基础上积累更多基因突变。人类有千千万万的基因,细胞就能有远多于千千万万的突变,这不计其数的突变彼此再排列组合就会有恒河沙数的变化。无论是人体自身的抗癌机制,还是现代医学技术的干预,对癌细胞来说都不过是某种“物竞天择”而已,杀死的都是弱者,而杀不死的必定会更强大。任何有限的手段在这种无穷无尽的变化面前,都会遭到癌症那穷举法般的暴力破解。

不过反过来说,纵然癌症有无数可能的基因突变,但是具体到某一个病例身上,在癌症早期基因突变的种类相对还是比较有限的,如果可以针对每个患者具体的基因突变情况,对症下药制定专门的治疗方案,那么理论上还是有可能在癌症早期将癌细胞一波团灭的,这个思路就是时下比较热门的“个性化医疗”。

美高梅mgm02233.com 1虽然“个性化医疗”的愿景很美好,但就目前而言依旧是困难重重。图片来自flickr

想法是不错,但是实际操作的时候就是另一回事了,基因突变是非常随机的,从这个角度来说,世界上没有任何两例完全相同的癌症,医生永远也不知道下一个癌症病人身上会有怎样的基因突变,这种基因突变又是否可以套用以前的治疗手段。一方面张三的成功经验没准会要了李四的命,而另一方面如果等到发现一种基因突变以后才去从头开发治疗方案,病人可等不起这漫长的研发周期。

研究人员指出,GABP-β1L是一种有前途的新药靶点,对于治疗胶质母细胞瘤及其他多种与TERT启动子突变相关的癌症具有重要意义。他们将寻找与实验中使用的基因编辑技术具有相似效果的小分子药物,推动相关癌症的治疗。

  1. JCI insight:基因疗法可以消除哮喘症状

跳出“猫鼠游戏”

这种“被动防御”式的研究,只会让科学家在和癌症的猫鼠游戏中永远跑在后面,因此,来自耶鲁大学系统生物研究所的陈斯迪教授与来自瑞士巴塞尔大学的兰德尔·普拉特(Randall
J
Platt)教授决定“主动出击”,跑赢癌症,防患于未然。这项研究发表在了最新一期的《自然·神经科学》(Nature
Neuroscience
)上。

之所以发表在神经学期刊上,是因为他们选择了胶质母细胞瘤,也差不多相当于我们一般所说的脑癌作为他们的研究对象。陈教授在接受果壳网采访时说:“胶质母细胞瘤是目前最恶性的肿瘤之一,它发生在脑部,导致很难治疗,目前体内筛选技术在脑组织很难进行,所以我们决定攻克这个难题。

在此之前,科学家通过临床研究资料已经知道,很多脑癌病人的肿瘤中都有一些特定的基因突变,但是究竟怎样的基因突变组合是引发脑癌的必要条件,那些看似“不必要”的基因突变又对脑癌有着怎样的意义,却依旧难以解答。

兵法有云,知己知彼百战不殆。想要打败敌人,就要先了解敌人,学会用敌人的思路去分析问题。而陈教授便是如此,他们所做的相当于是在小鼠体内重现了癌症的进化。他们人为给小鼠的大脑引入大量随机的基因突变,然后让这些带着不同基因突变的脑细胞在小鼠脑中自由竞争,等小鼠长出肿瘤以后,分析一下肿瘤细胞的基因,就能知道怎样的基因突变会导致怎样的肿瘤了。

美高梅mgm02233.com 2陈斯迪教授的团队在小鼠脑中诱导产生的胶质母细胞瘤,图片来自参考资料。

此次,加州大学旧金山分校研究人员发现,具有TERT启动子突变的胶质母细胞瘤患者,其体内肿瘤细胞要依赖GABP蛋白才能生存。这种蛋白对大多数细胞的运作都至关重要,但其中的一个特定成分——GABP-β1L,在正常细胞中似乎没有存在的必要。当研究人员通过CRISPR基因编辑技术等手段,从实验室培养的胶质母细胞瘤细胞中消除GABP-β1L时,肿瘤细胞的生长速度明显减慢。随后的小鼠实验显示,未经编辑的、源自人类患者的胶质母细胞瘤细胞在植入小鼠体内后生长迅速,会很快导致小鼠死亡;而经基因编辑后缺乏GABP-β1L的肿瘤细胞在小鼠体内则生长缓慢,其致死性也较低。

本文系生物谷原创编译,欢迎分享,转载须授权!

癌症的可怕估计不需要我多做介绍了。

美国加州大学旧金山分校研究人员发现,GABP蛋白的一种特定成分GABP-β1L,是与端粒酶逆转录酶启动子突变相关的胶质母细胞瘤细胞不受控制地分裂、繁殖的关键。他们9月10日在《肿瘤细胞》杂志上发表论文称,新发现提供了一个很有前途的用药靶点,对未来胶质母细胞瘤及其他多种与TERT启动子突变相关癌症的治疗具有重要意义。

未来,研究人员将会通过更为深入的研究来检测是否这种新型策略能够完全消除疾病,而不是诱导患者疾病出现部分缓解。

参考资料:

  1. Chow, R. D., Guzman, C. D., Wang, G., Schmidt, F., Youngblood, M.
    W., Ye, L., … Platt R.J. & Chen S.. (2017). AAV-mediated direct in
    vivo CRISPR screen identifies functional suppressors in
    glioblastoma. Nature neuroscience.

比健康细胞长寿,是肿瘤细胞的重要特征之一,它们的分裂次数不会像健康细胞一样受到严格限制,因此可以持续地分裂,不断扩散。科学家认为,肿瘤细胞的这种能力可能与TERT启动子突变有关。TERT启动子突变是所有人类癌症中最常见的三种突变之一,也是致命脑癌胶质母细胞瘤中最常见的突变。最近有研究称,超过50种癌症是由TERT启动子突变引起的。还有研究表明,这些突变会使GABP的转录因子与TERT启动子绑定并激活它,但是在健康细胞中,GABP和TERT通常彼此无关。

德州大学MD安德森癌症中心癌症生物学助理教授Valerie
LeBleu博士说,”我们的研究提示着与脂质体相比,外泌体表现出运送siRNA分子和抑制侵袭性胰腺瘤生长的优异能力。我们也证实外泌体表面上的CD47存在允许它们躲避来自循环单核细胞的吞噬作用。”

能揽瓷器活 必有金刚钻

当然,等细胞自发基因突变肯定是太缓慢了,他们需要加速这个“进化过程”,为此,他们用到了一种大致可以叫做“CRSPR建立随机突变库筛选”的技术。

通俗来说,首先有一种很强的基因编辑技术叫做CRISPR/Cas9,这个系统由两部分构成,一个是可以引入基因突变的Cas9蛋白,一个是可以精确定位特定基因位置的SgRNA,Cas9蛋白与SgRNA相结合就能非常精确地在特定的基因上制造基因突变。如果Cas9蛋白和一个SgRNA相结合,那么就只能在一个基因上制造突变,而如果把Cas9蛋白和一大堆不同的SgRNA相结合,那么Cas9就有可能在很多基因上都制造出基因突变。不过如果SgRNA非常多的话,Cas9蛋白不太可能和每个SgRNA都结合一遍,所以产生的基因突变就有了很大的随机性。

不过纵使CRISPR/Cas9有千般好,它本质上也就是一些生物大分子,将这些物质安全高效地运送到小鼠的脑细胞内可没那么容易。不过这问题难不倒科学家们,他们采用了一种非常经典的工具,那就是病毒。所谓病毒基本上就是一堆被蛋白质打包起来的遗传物质,再通俗点就是一份“基因快递包裹”。我们知道有的恐怖分子会邮寄所谓的“炸弹包裹”,好多人傻乎乎的也忘了自己最近有没有剁手,一看地址收件人都对,包裹一拆就悲剧了。病毒也是一样,它的蛋白质外壳就像是快递包裹,上头写着给细胞识别的收件人信息,大部分细胞也不会比人聪明到哪去,结果就把病毒的致病基因吸收了进去。

虽说欺骗这些老实巴交的细胞好像不太厚道,但是病毒这特性倒是帮了科学家大忙,通过一些技术手段,科学家可以把病毒当中会导致细胞生病的“坏基因”给换成别的基因,这样病毒也就“浪子回头”,成了真正意义上的快递小哥。在这项研究中,陈教授的团队使用了一种特别适合给神经细胞“送快递”的病毒,腺相关病毒(AAV)。他们将能够表达他们这套CRISPR/Cas9系统的基因包装到AAV中,就能让小鼠的脑细胞出现他们所需的突变了。

美高梅mgm02233.com 3该项研究的技术路线示意图。图片编译自参考资料。

如果你觉得上面那些专业解释太复杂,那你只要知道他们的这个方法可以让小鼠大脑产生随机基因突变,从而制造出各种各样的脑癌就行了。

陈教授曾在张锋麾下做过一段时间访问博士后,对于CRSPR相关的技术自然是了然于胸(本次研究也得到了张锋的帮助)。利用这种方法,他就可以脱离现实的病人,直接在小鼠身上制造出尚未被充分报道的癌症病例。

除此之外,陈教授还想知道基因突变的种类与组合是否还会影响癌症治疗的效果,为此他使用了类似的方法,同时在癌细胞的“进化”中引入了现代医学干预,比如说他给一些小鼠使用了一种叫做替莫唑胺(temozolomide)的化疗药物,在这种状况下还能“脱颖而出”的癌细胞就必定包含可以对抗这种治疗方案的基因突变。

理论上讲,类似的方案也可以用于评估其它治疗方案的适用范围,从而帮助医生找到最合理的应对手段。陈教授说:“这个新方法能够直接应用于药物-基因共同筛选或者双向筛选,有利于直接发现在体内的变异特异性药物应答,我们现有的工作已经发现几个基因在胶质母细胞瘤影响化疗效果。”

随着CRISPR/Cas9等新技术的进步与成熟,类似的方法也将有更加广阔的应用空间。除了脑癌以外,陈斯迪教授坦言,他们也已经在其它癌症,乃至是癌症以外的疾病上尝试类似的思路,未来或许还会有更多的突破。

陈教授说:“几年前,CRISPR技术带来了目前21世纪最伟大的基础生命科学的突破,同时,癌症研究因为免疫疗法的兴起,已经带来了另一项临床医学的革命。许多十几年前的绝症,比如黑色素瘤、肺癌和好几种类型的白血病,在某些特定人群里已经有很好的疗效。这两项技术的结合将会给生命科学和医学的研究带来一场全新的革命,帮助人类向攻克癌症迈出新的一步。”

尽管就目前而言,科学家还不至于马上跑赢癌症,但是随着新技术的进步,至少他们已经开始跑了。找到致病根源,也许就是万里长征的第一步。(编辑:婉珺)

  1. Cell:科学家发现新型基因突变 为癌症诊断和治疗提供思路

已有研究证实PRRSV靶向被称作为巨噬细胞的免疫细胞。这些细胞表面上的CD163分子在能够让PRRSV建立感染中发挥着关键性的作用。

不过,科学家们通过病毒转染的方式将正常的血红蛋白基因转入这名患者的骨髓细胞中并将其回输到患者体内。经过15个月的治疗,患者的健康水平得到了大幅上升,已经可以不依赖药物治疗。虽然现在就说得到了治愈还为时尚早,但作为前期的探索性治疗,这一病例已经取得了巨大的成功。

科学家们目前成功地利用基因疗法”关闭”了引发哮喘的免疫反应,他们希望这一技术能够应用于治疗其它严重的过敏反应,例如花生、蜂毒、甲壳类动物。

其中一个基因是治疗该疾病的一个常见靶点,叫做VEGF
A,另外一个是能够激活VEGF
A基因转录的转录因子HIF-1a。在这项研究中,研究人员证明通过AAV运载到视网膜的CjCas9能够有效抑制小鼠Hif1a和VEGF
A基因的激活,减少脉络膜新血管形成的面积。

在一项新的研究中,来自英国爱丁堡大学、皮尔布赖特研究所和Genus公司(Genus
plc)的研究人员培育出基因编辑猪。这些猪可能免受一种每年导致养猪业损失数十亿欧元的病毒感染。相关研究结果于2017年2月23日发表在PLoS
Pathogens期刊上,论文标题为”Precision engineering for PRRSV resistance
in pigs: Macrophages from genome edited pigs lacking CD163 SRCR5 domain
are fully resistant to both PRRSV genotypes while maintaining biological
function”。

最近研究者们发现一种新的基因疗法,能够有效治疗镰刀型红细胞贫血症。

在全世界的大多数养猪的国家中,PRRS是地方性流行病。疫苗大多数不会阻止PRRSV扩散,而且这种病毒持续快速地发生进化。因此,如今,它是养猪者面临的最大挑战之一。单就欧洲而言,据估计,这种疾病每年导致养猪业损失15亿多欧元。

这项研究的下一个阶段将是测试当这些基因编辑猪接触PRRSV时,它们是否抵抗PRRSV感染。

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虽然此前的研究能够利用纳米颗粒将过敏原物质”伪装”从而通过免疫系统的审查,但目前来讲最有效的治疗手段就是尽量不让患者接触已知的过敏原。为了寻找更加有效的方式,研究者们提取了经过遗传修饰的小鼠的骨髓细胞(该小鼠对于黑麦花粉不再具有过敏活性),并将其注入野生小鼠体内。结果显示,这一做法能够成功地抑制受体小鼠相关过敏反应的发生。

利用来自这些CD163基因发生修饰的基因编辑猪的细胞开展实验室测试,结果证实这些猪的DNA发生的变化阻断PRRSV的感染能力。

根据最近发表在《新英格兰医学杂志》上的一篇文章,研究者们通过对小鼠以及人体的ANGPTL3蛋白进行研究,发现通过注射抗体(evinacumab)的方式抑制ANGPTL3的活性能够降低患者体内76%的甘油三酯的水平以及23%的胆固醇的水平,小鼠模型也证明该疗法能够缓解动脉硬化的症状。

PRRS导致幼猪出现严重的呼吸问题,导致怀孕的雌猪繁殖失败。

  1. Nature:重大突破!利用靶向KRAS突变基因的外泌体治疗胰腺癌

研究人员利用接受人类前列腺癌细胞和肝癌细胞移植物的小鼠模型进行研究,对癌症融合基因进行编辑能够使得肿瘤尺寸降低30%,在为期8周的观察性研究中,并没有小鼠表现出任何癌症转移迹象,所有小鼠均存活。相比较而言,在利用病毒治疗切除另外一种并非在肿瘤中存在的融合基因的对照小鼠中,肿瘤尺寸增加了将近40倍,而且大部分动物机体中都观察到了癌症转移,在实验结束之前所有的动物都死亡了。

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这项研究中研究者阐明了另外一种能够有效抵御癌症的新型疗法,研究者Luo说道,其它类型的癌症疗法能够靶向作用步兵部队,而我们的方法是靶向作用指挥中心,因此这种新方法并不会给癌细胞大部队重新反击的机会。此外,这种新型癌症疗法由于传统癌症疗法的一点就在于其适应性较好,诱发标准化疗无效的常见问题就是癌细胞会产生新型突变对疗法耐药,利用基因编辑技术,研究人员就能够对新型突变进行靶向作用来抵御疾病的产生和复发。

当前研究中,研究人员成功利用CRISPR-Cas9基因编辑技术靶向作用融合基因所形成的特殊DNA序列,研究者利用病毒来运输基因编辑工具,对融合基因中的突变DNA进行切割,同时以能够诱发癌细胞死亡的基因替换突变的DNA,由于融合基因仅在癌细胞中存在,因此基因疗法就具有高度的特异性,当基因疗法进入临床试验后其往往也会带来更少的副作用。

借助下一代基因测序技术,科学家们已经知道癌症的根源在于破坏蛋白质序列的突变。突变会导致细胞合成异常活跃或发生功能紊乱的蛋白,也会导致细胞无法合成一些蛋白,最终导致癌症的发生。在最近发表在Cell上的这项研究中,研究人员介绍了一种可能导致癌症发生的新型突变:在基因组的非编码区域发生微小DNA序列的插入或缺失,也叫做”indels”。

“这种突变发生的频率与最著名的致癌突变一样高,任何基因或序列以这种频率发生突变都可能导致癌症发生。如果我们可以证明这一点,那将会是令人感到非常兴奋的结果。”

论文通信作者、爱丁堡大学罗斯林研究所的Alan
Archibald教授说,”这种基因组编辑技术通过降低因传染病造成的浪费和损失有助提高食品安全性,而且还通过降低疾病负担有助提高动物福利。我们的结果让我们在朝实现这些益处和专门解决全世界养猪业这个最为重要的传染病问题的目标上更接近一步。”

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最常见的CRISPR-Cas9技术所使用的Cas9来自于化脓性链球菌,但是这种Cas9蛋白包含1368个氨基酸,无法通过AAV进行包装和运载。还有一种来自金黄色葡萄球菌的Cas9也可以用于基因编辑,虽然只有1053个氨基酸可以通过AAV进行运载但是这样就没有足够空间用来装载其他蛋白。

“这些突变可以用作生物标志物帮助我们进行癌症的早期诊断,或者当存在转移灶无法定位原发灶的时候可以用于指示原发灶。这项研究的发现可以有许多可能的临床应用。”

作为一种分子通断开关的KRAS发生突变时会处于”开启”状态。在80%~95%的胰腺导管腺癌当中,这个基因发生突变,这也是这种癌症中最为常见的突变。这些研究人员证实iExosome能够运送特异性地靶向KRAS的siRNA和shRNA分子,并且比他们的合成对应物脂质体更加高效。脂质体不具有外泌体表现出的天然复杂性和优势。

CD47是一种参与很多细胞过程(包括细胞死亡、生长和迁移)的蛋白。吞噬作用是被称作巨噬细胞的白细胞用来消化细胞碎片、外源异物和颗粒的一种过程。单核细胞是最大类型的白细胞,也具有吞噬作用,并且在免疫细胞中发挥着重要作用。

  1. 基因疗法或可降低血脂与胆固醇

下一步研究人员计划对腺病毒的其它5个种进行深入研究来阐明是否这些腺病毒亚型也存在一些有用的特点作为病毒疗法的载体。

这些研究人员说,这些猪在其他方面都是健康的,而且利用基因编辑技术在它们体内导入的变化应当不会影响它们抵抗其他感染的能力。

尽管采用当前的标准疗法,PDAC患者的预后是较差的,因而有效的新疗法是迫切需要的。对PDAC开展的基因分析表明KRAS基因突变在绝大多数患者体内发生,并且在癌症起始、进展和转移中发挥着显著的作用。尽管存在其他的基因缺陷,在小鼠体内利用基因操纵抑制致癌的KRAS基因会阻止肿瘤进展。在此之前,开发一种直接的特异性地靶向KRAS的方法是遥不可及的。

为了进行复制,病毒似乎已经非常擅长利用人类细胞来制造病毒蛋白了,这也就是为何科学家们一直会利用病毒来将有用的基因运输到人类细胞中来帮助缺失重要蛋白或酶类的患者进行疾病治疗的原因了。近日来自斯克利普斯研究所的研究人员通过研究揭开了一种关键的结构细节,或有望让病毒作为一种更好的工具帮助科学家们开发治疗多种人类疾病的新型疗法。

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德州大学MD安德森癌症中心的早期研究已证实外泌体可被用来检测胰腺癌,但是这些最新的发现揭示出作为一种潜在新的疗法,经过基因改造的外泌体可被用来直接地和特异性地靶向经常与胰腺癌相关的KRAS突变基因。

相关结果发表在《JCI Insight》杂志上。

doi:10.1038/nbt.3843

这套CRISPR-Cas9系统有望成为治疗常见且无法进行药物治疗的疾病的新治疗工具。

“对于哮喘以及过敏反应的治疗来讲最严重的挑战在于免疫细胞,主要是T细胞,会形成免疫记忆,从而变得难以治疗”。该研究的首席作者,来自澳大利亚昆士兰大学的Ray
Steptoe说道:”如今我们成功地利用基因疗法消除了T细胞的相关记忆,从而能够降低这些细胞对过敏原的敏感程度”。

虽然这一疗法仅仅在一名法国青少年身上成功实现,但这一手术释放了一个非常积极的早期信号,或许能够推广给数百万名患有该种疾病的患者。

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这些研究人员利用基因编辑工具CRISPR/Cas9切除猪DNA中的CD163基因的一小部分。

在这项新的研究中,CD163中仅与PRRSV相互作用的部分被移除,因而这种分子似乎保持它的其他功能。

目前有效的疗法只有骨髓移植,但这一疗法不仅风险高,而且手术十分困难,并不是所有人都适用。由于该种疾病是因为血红蛋白基因的一个核苷酸发生突变引起的,因此理论上通过基因疗法扭转这一突变的影响后就能够得到治愈。

这些研究人员也证实一种被称作巨胞饮(macropinocytosis)的细胞过程促进发生KRAS基因突变的癌细胞摄取外泌体。巨胞饮参与细胞清除营养物和囊泡。

  1. Nat Commun:科学家应用迄今最小的Cas9基因剪刀治疗眼疾

相关研究刊登于国际杂志Science
Advances上,研究者表示,并不太流行的D型腺病毒的特殊结构或许能够作为一种良好的基因运输载体,因为这种结构并不太会使得病毒离开肝脏,从而就大大降低了对肝脏的毒性作用;这项研究中研究人员首次揭示了D型腺病毒表面的结构细节,这种特殊结构就将该类病毒同普遍存在的C型腺病毒有效区分开来了。

最近,来自宾夕法尼亚大学医学院的研究者们进行的两项研究表明,通过注射抗体,能够降低血液中的脂肪含量,进一步缓解由动脉壁上沉积的脂肪、胆固醇等物质引起多的冠状动脉硬化的症状。

初步的测试结果揭示出来自这些基因编辑猪的细胞完全抵抗导致这种疾病的两种主要的PRRSV基因型感染。

在这项新的研究中,经过基因修饰的外泌体(被称作iExosome)能够运送特异性地靶向KRAS突变基因的小RNA分子,从而导致胰腺癌模式小鼠病情缓解,增加它们的总存活率。这些研究人员采用了一种被称作RNA干扰的靶向方法:利用这些天然的纳米颗粒运送小干扰RNA或短发夹RNA分子来靶向胰腺癌细胞中的KRAS突变基因,从而影响多种胰腺癌模型的肿瘤负荷和存活。他们证实外泌体能够作为一种高效的RNAi载体发挥作用,这是因为这些纳米大小的囊泡轻松地在体内迁移和进入靶细胞中。

Kamerkar说,”与之前的发现相一致的,由于增加的巨胞饮过程,达到胰腺的外泌体数量增加可能为外泌体进入KRAS相关的癌细胞提供进一步的优势。尽管胰腺瘤存在致密的基质,我们的结果也支持癌细胞高效地摄取iExosome。还需开展进一步的研究以便更好地理解通过巨胞饮进入细胞中的外泌体是否具有其他的可能增强它们的抗肿瘤能力的特征。”

之前没有研究将这些对健康肺功能非常重要的基因与肺癌联系在一起。但是它们在发展为肺腺癌的细胞类型中存在高水平特异性的表达。

  1. NEJM:基因疗法可有效治疗镰刀型红细胞贫血症

来自韩国的科学家利用工程技术开发出了迄今最小的CRISPR-Cas9,并通过腺相关病毒运载到小鼠的肌细胞和眼部,用以修饰引起失明的一个基因。相关研究结果发表在国际学术期刊Natue
Communications上。

doi:10.1038/nature22341

此前研究人员鉴别出了诱发前列腺癌复发和恶性前列腺癌的一组融合基因,在Gastroenterology杂志上发表的一篇研究报告中,研究者Luo及其同事在多种类型的癌症中发现了一种名为MAN2A1-FER的融合基因,包括肝癌、肺癌和卵巢癌等,该基因主要会诱发肿瘤快速生长以及侵袭性的发生。

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此外,相比C型腺病毒而言,D型腺病毒还有更多重要的优势,人类往往会持续暴露于C型腺病毒中,因此大部分人机体中都会产生抵御这类病毒的抗体,相同的抗体即使在用作开发有益疗法时,其也会抵御C类腺病毒,从另一方面来讲,很多D型腺病毒非常罕见,而且患者机体也不太可能产生抵御这类病毒的抗体,这就使得这类病毒能够更好地作为开发运输疗法的病毒,实际上,目前研究人员正在进行测试利用这类病毒开发疟疾和埃博拉病毒的疫苗。

DOI: 10.1126/sciadv.1602670

在这项研究中,研究人员对几个公共数据库中肿瘤样本的基因序列信息进行了分析,着重研究基因组中占98%的非蛋白编码区域。他们从肺腺癌这种最常见的肺癌开始,发现这些样本的基因组中最常见的indel突变区域位于编码表面活性蛋白的基因中。

当然,这一疗法离最终的普及还有很长的路要走,但这已经这一疾病的治疗方面巨大的进步了。

眼内注射AAV包装的CRISPR-CjCas9还可以用于治疗其他视网膜疾病和系统性疾病。CjCas9具有高度特异性不会脱靶引起基因组产生其他突变。

本期为大家带来的是基因疗法用于治疗多种疾病的最新研究进展,希望读者朋友们能够喜欢。

外泌体是所有细胞释放出的病毒大小的颗粒。它们天然地存在于血液中。根据来自美国德州大学MD安德森癌症中心的一项新的研究,对外泌体进行基因操纵可能提供一种新的胰腺癌治疗方法。相关研究结果于2017年6月7日在线发表在Nature期刊上,论文标题为”Exosomes
facilitate therapeutic targeting of oncogenic KRAS in pancreatic
cancer”。论文通信作者为德州大学MD安德森癌症中心癌症生物学系研究员Raghu
Kalluri博士。

镰刀型红细胞贫血症会导致局部缺血,即由于氧气无法运输到特定部位而导致疼痛、器官损伤甚至死亡。

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相关结果发表在《New England Journal of Medicine》杂志上。

  1. Sci Adv:特殊腺病毒亚型或有望帮助开发治疗多种疾病的靶向基因疗法

美高梅mgm02233.com ,德州大学MD安德森癌症中心癌症生物学系实习生Sushrut
Kamerkar博士说,”从根本上说,CD47发起一种\’不要吃我\’的信号来抑制吞噬作用。我们鉴定出CD47如何阻止外泌体在血液循环中被清除,并且促进将它们运送到胰腺癌细胞中。”

研究者Vijay
Reddy说道,对不同种的腺病毒结构的理解或能帮助我们开发更好的基因疗法或疫苗载体;利用名为低温电子显微检查技术,研究人员发现,当两个种的腺病毒共享相同的壳状核心结构时,其或者有着不同的表面结构,研究者将其称之为”装饰品”或”环状结构”。这些环状结构时病毒行为产生的关键,其能够确定病毒能同人类细胞表面哪种受体相结合,对于C型腺病毒而言,特殊的环状结构能够帮助病毒吸附到血液凝固因子上,而且还能够靶向获得肝脏目标;而特殊的D型腺病毒则会表现出完全不同的”环状装饰品结构”,当用于基因和疫苗疗法时,这种病毒就能够运输有用的基因。

Genus公司首席科学家Jonathan
Lightner说,”这些结果进一步展示了CD163在阻止PRRSV感染中的至关重要性,而且证实靶向移除CD163中的病毒相互作用结构域能够导致抵抗性产生,与此同时,这种蛋白的其余部分仍然保持存在。当Genus公司加快开发基因编辑技术来产生PRRSV抵抗性时,这种针对CD163基因的编辑,和针对其他基因的编辑将会接受评估。Genus公司致力于开创性地将这种技术应用于动物遗传改良中以便改善动物的健康、农户的生存状态和为不断增加的全球人口可持续地生产食物。”

根据医生们的报道,这名患者体内的红细胞已经半数恢复正常,在三个月之内都没有接受血液回输的治疗。

  1. PLoS Pathog:利用CRISPR/Cas9培育出抵抗病毒感染的基因编辑猪

在这项研究中,研究人员发现CjCas9既有效又足够小,只有984个氨基酸组成,可以和超过一条引导RNA以及一个荧光报告蛋白一起包装进AAV里。研究人员又对这项技术的一些方面进行了优化。随后他们将新的CRISPR-Cas9系统包装到AAV里,同时还有两条引导RNA和一个荧光报告蛋白,用来对小鼠肌肉和眼部的基因进行突变。他们选择了两个参与衰老相关黄斑变性的基因,这种疾病会导致成年人失明。

研究者们还对188000名参与者进行了遗传学检测,结果显示携带ANPGTL3突变的个体相比对照组患冠心病的几率要低40%左右。

威尔康奈尔医学院和纽约基因组中心的一项最新研究在癌细胞内发现了一种新的基因突变类型,或为了解癌症起源提供线索,同时也为开发新的治疗方法提供靶点。

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doi:10.1172/jci.insight.85742

最近,一项刊登在国际杂志Nature
Biotechnology上的研究报告中,来自匹兹堡大学医学院的研究人员通过研究利用CRISPR基因编辑技术开发出了一种新型的基因疗法,这种基因疗法能够有效靶向作用促癌”融合基因”,并且改善恶性肝癌和前列腺癌小鼠模型的生存率。

在另外一项研究中,研究者们通过小鼠与人体试验发现了相同的现象,在这一试验中,写道ANGPTL3突变的人群患冠心病的几率相比对照组要低34%。

doi:10.1371/journal.ppat.1006206.

过敏反应是指免疫系统对正常情况下无害的物质产生过激的反应的现象,但人们暴露于过敏原的环境下时,将会出现一系列的症状,包括眼镜发痒,流鼻涕,在严重的情况下还会导致死亡。

尽管该研究仅仅以哮喘作为研究对象,但研究者们希望能够应用于其它的过敏反应,例如食物过敏等等。

CRISPR-Cas9是一种新型廉价且精确的基因编辑工具。Cas9是一个”基因剪刀”蛋白:能够在引导RNA的指引下定位切割靶基因。为了帮助CRISPR-Cas9到达靶标DNA,需要通过质粒或病毒进行运载。AAV是一种高效安全的载体能够在体内进行基因表达,广泛用于基因治疗。

  1. Nat Biotechnol:新型基因编辑策略或有望攻克癌症

研究者Jian-Hua
Luo表示,这项研究中我们首次利用基因编辑技术特异性地靶向作用癌症融合基因,这也为后期我们开发治疗癌症的新型疗法提供了一定线索。融合基因通常和癌症发病相关,当先前分离的基因结合在一起候就会形成融合基因,随后融合基因就会产生一种异常蛋白诱发癌症发生。

“在临床治疗中,我往往会遇到许多甘油三酯水平很高的患者,但目前的的治疗手段都无法有效地降低甘油三酯的水平”,该研究的共同作者,来自医学院的心血管医学助理教授Richard
L.
Dunbar博士说道。”这一发现告诉我们ANGPTL3的突变与高血脂之间存在一定的因果关系,或许这可以成为可用的治疗手段”。

“这些非编码区域也有重要作用,因为它们包含了一些能够影响基因调控的序列。我们已经知道这些区域有非常重要的生物学意义,问题在于这些区域如何影响癌症发育。”文章作者Dr.
Marcin Imielinski教授这样说道。

“在每一种癌症中,非编码的indel突变都会聚集在对器官功能非常重要的基因上,但是这些基因之前都未与癌症联系在一起。”Imielinski教授表示。这些非编码的indel突变非常常见,20%~50%的相关癌症中都存在这种突变。

这项研究目前在动物水平获得了成功,能够消除引发过敏反应的免疫细胞的记忆,如果该结果能够在人体试验中取得成功,那么将会对过敏症状的患者带来福音。

这项新型的技术靶向的是一类叫做ANGPTL3的蛋白质,该蛋白能够调节清除血液中甘油三酯的酶的活性。近年来的一些研究显示ANGPTL3的基因突变能够降低血液中甘油三酯、LDL胆固醇以及HDL胆固醇的水平。

这些基因编辑猪是这些研究人员利用先进的基因编辑技术培育出的。它们潜在地抵抗猪繁殖与呼吸综合征(Porcine
Reproductive and Respiratory Syndrome,
PRRS)。PRRS是由一种病毒导致的,因此,该病毒被称作为猪繁殖与呼吸综合征病毒(PRRS
virus, PRRSV)。

另一个研究团队在之前的研究中培育出完全不产生CD163分子的猪,而且当这些猪接触PRRSV时,它们不会患病。

研究人员还对12种其他类型癌症的基因组进行分析,发现在肝脏、胃和甲状腺肿瘤中存在类似的模式。

镰刀型红细胞贫血症是由红细胞中血红蛋白的产生出现问题导致的红细胞变形的症状。这一微小的改变会导致红细胞失去弹性,从椭圆状变为镰刀型。这一改变会使得细胞难以通过狭窄的血管,从而提高细胞堆积堵塞血管的风险。

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